Benedetto verließ die Gruppe und kehrte ins Aniotal zurück. Für seine wachsende Schülerschar gründete er rund ein Dutzend kleine Klöster mit je 12 Mönchen, die Monasteri di S. Benedetto und di S. Scholastica gibt es noch heute, und entwickelte Regeln für ein gemeinschaftliches Klosterleben. Wieder, so berichtet die Überlieferung, sollte er durch vergiftetes Brot beseitigt werden, aber sein Rabe trug es fort.Benedettos Ruf als Heiliger wuchs. Viele Menschen kamen, um ihn zu sehen. Die Mönche von Vicovaro bei Tivoli in Norditalien luden ihn ein und wählten ihn zum Abt ihrer Gemeinschaft. Als sich die Mönche nicht mit seinen Regeln einverstanden erklärten, versuchten sie ihn zu vergiften. Doch das Gift entwich nach der Legende als Schlange aus dem Kelch, den sie ihm reichten, und das Gefäß zerbrach, als er das Kreuzzeichen darüber machte.
Nach einem Besuch bei seiner Schwester schaute er ihren Tod und wie ihre Seele als Taube gen Himmel fliegt. Auf Benedetto ging dann die Gründung des Klosters von Montecassino bei Cassino zurück; 529 zog er selbst dort ein. Hier schrieb er seine berühmte „Regula Benedicti“, die grundlegende Regel für alle sich von da aus über das ganze Abendland ausbreitende Klöster des Benediktinerordens mit dem Wahlspruch „ Ora et Labora“, „bete und arbeite.“
Seine Klosterregeln stellen in den Mittelpunkt:
Das Leben in der Gemeinschaft und körperliche Arbeit. Diese Regeln haben das gesamte abendländische Klosterleben organisiert und belebt. Den Mönchen ist jeglicher Besitz untersagt, die Mahlzeiten werden gemeinsam eingenommen, unnötige Gespräche vermieden. Gebet und Arbeit, dazu der Gehorsam, das waren und sind bis heute im von ihm gegründeten Benediktinerorden die tragenden Säulen des Zusammenlebens.
Einen großen Teil seiner Zeit widmete Benedetto den Nöten der einheimischen Bevölkerung. Er verteilte Almosen und Nahrung an die Armen. Heilungen und Totenerweckungen werden berichtet. Dem Gotenkönig Totila, der ihn besucht hat, soll er 542 den in zehn Jahren erfolgenden Tod vorausgesagt haben. Totila fiel tatsächlich 552 bei Tagina. Benedetto starb am Gründonnerstag 547 während eines Gebets am Altar der Klosterkirche Montecassino. Seine Mitbrüder sahen, wie er von Engeln auf teppichbelegter, Licht erfüllter Straße gen Himmel getragen wurde.
Aus dem von den Langobarden zerstörten Montecassino wurden Benedettos Gebeine am 11. Juli 673 (oder 703) in die Benediktinerabtei Fleury, heute St. Benoit-sur-Loire, bei Orleans gebracht, wo sie noch heute verehrt werden. Reliquien liegen auch in Einsiedeln, Benediktbeuern (Armreliquie) und Metten in Niederbayern.
Benediktbeuern wurde ein wichtiger Wallfahrtsort und ein Zentrum der Verehrung des Ordensgründers.
Benedetto wird als „Vater des abendländischen Mönchtums“ bezeichnet und trägt Titel wie „Vater des Abendlandes“, „Vater Europas“. 1964 wurde er von Papst Paul VI. zum Patron Europas ernannt.
Diese Medaille wurde von Desiderius Lenz, Mönch im Kloster Beuron, zum 1400. Geburtsjubiläum von Benedikt im Jahr 1880 geschaffen und von Erzabt Nikolaus d`Orgement von Montecassino in Auftrag gegeben. Sie ist heute die am weitesten verbreitete Form der Benediktusmedaille. Die Medaille weist sich aus durch die Buchstaben:
CSPB – Crux Sancti Patris Benedicti – das Kreuz des Heiligen Vaters Benedikt
Zwei Beschwörungsformeln im Kreuz drücken auch den Glauben Benedikts aus:
CSSML – Crux Sacra Sit Mihi Lux – das heilige Kreuz sei mir Licht
und NDSMD – Non Draco Sit Mihi Dux – nicht der Drache sei mein Führer